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Studio G04-2011

Versione n.3.0 del 29/10/2014

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SINOSSI DEL PROTOCOLLO

TITOLO DELLO STUDIO TERAPIA DI MANTENIMENTO CON LANREOTIDE NEI PAZIENTI CON MICROCITOMA POLMONARE (LD/ED) ESPRIMENTI I RECETTORI SST IN RISPOSTA DOPO UNA I^ LINEA DI TRATTAMENTO ( CT/RT) STANDARD
PROMOTORE/COORDINATORE DR. ANTONIO SANTO
GIVOP (Gruppo Interdisciplinare Veronese Oncologia Polmonare ) U.O.C. Oncologia d.O., A.O.U.I. VERONA
PATROCINIO FONICAP (Forza Operativa Nazionale Interdisciplinare contro Carcinoma Polmonare)
CENTRI PARTECIPANTI ALLO STUDIO
  • Verona (A.Santo)
  • Brescia (A. Caprioli)
  • Palermo (A. Russo)
  • Aviano (A. Bearz)
  • Padova (A. Favaretto)
  • Treviso (G. Rosti)
  • Genova (F. Grossi)
  • Rimini (M. Papi)
  • Napoli (F. Piantedosi)
  • Udine (A. Sibau)
  • Bari (D. Galetta)
  • Lecce (G. Romano)
BACKGROUND SCIENTIFICO Il carcinoma polmonare rappresenta la principale causa di morte per cancro a livello mondiale. Il carcinoma polmonare a piccole cellule o microcitoma (SCLC) costituisce almeno il 15% dei tumori polmonari. La sopravvivenza dei pazienti affetti da SCLC è alquanto scarsa. Circa 1/3 dei pazienti si presenta alla diagnosi con malattia limitata (LD, nell’ambito della cavità toracica, T1-4, N1-3, M0), nei restanti 2/3 la malattia è in fase avanzata “ab inizio” (ED, M1ab). Negli SCLC-LD la mediana di sopravvivenza è di circa 14-18 mesi, e solo il 12-26% dei pazienti è vivo oltre i 5 anni; negli SCLC ED, invece, la mediana di sopravvivenza è di 8-12 mesi e meno del 5% dei pazienti è vivo a 2 anni dalla diagnosi. Il trattamento standard per i pazienti affetti da SCLC è rappresentato dalla polichemioterapia basata sui derivati del platino e sull’etoposide. Nei pazienti LD la chemioterapia viene associata alla radioterapia toracica. Nonostante l’iniziale responsività del tumore al trattamento chemioterapico, la maggior parte dei pazienti ricade e sviluppa una malattia generalmente refrattaria alle terapie, caratterizzata da una rapida progressione che conduce in poco tempo alla morte. Il tasso di risposta a un successivo trattamento chemioterapico è influenzato dalla rapida comparsa di resistenza ai farmaci impiegati. Al fine di migliorare l’outcome dei pazienti, sono stati testati diversi trattamenti di consolidamento o di mantenimento, con risultati spesso contrastanti. Recentemente è stata pubblicata una metanalisi che ha indagato il ruolo di queste terapie di consolidamento/ mantenimento: i trattamenti sono risultati efficaci nel prolungare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 1 e a 2 anni, ma al costo di una tossicità considerevole. Nei pazienti affetti da SCLC sarebbe ideale l’impiego di farmaci biologici come terapia di mantenimento, in quanto caratterizzati da una migliore tollerabilità rispetto alla chemioterapia convenzionale e dalla selettività del target; per tali ragioni essi risulterebbero più adeguati per un trattamento prolungato.
La maggior parte degli SCLC ha proprietà neuroendocrine e produce attivamente una serie di ormoni polipeptidici. Questi ormoni sono responsabili della comparsa delle sindromi paraneoplastiche che si accompagnano frequentemente al microcitoma. L’incremento dei livelli plasmatici della cromogranina A (CgA) si riscontra in circa il 60% degli SCLC e, quando aumentata, puo’ essere utilizzata come marcatore della risposta alla chemioterapia e per monitorare i pazienti in caso di ripresa di malattia. Altri marcatori che si possono riscontare sono la serotonina, l’acido 5-idrossiindolacetico urinario (5-HIAA), l’ACTH, il cortisolo, l’IGF-1. Gli SCLC con fenotipo neuroendocrino esprimono i recettori per la somatostatina, in particolare i recettori SST2. Gli analoghi della somatostatina radiomarcati (111In-octreotide e 111In-lanreotide) vengono impiegati per localizzare i recettori SST. Gli analoghi della somatostatina, inoltre , hanno dimostrato un’incoraggiante capacità di migliorare la sopravvivenza a lungo termine e quella libera da progressione nei pazienti affetti da tumori neuroendocrini dell’apparato digestivo, nonché di poter controllare i sintomi correlati alla malattia. Negli SCLC potrebbe essere utile la determinazione dei recettori SST al fine di programmare un approccio diagnostico e terapeutico basato sugli analoghi della somatostatina. Gli analoghi della somatostatina, infatti, potrebbero rappresentare un trattamento potenzialmente attivo nei pazienti affetti da SCLC.
RAZIONALE DELLO STUDIO Lo SCLC si caratterizza per essere una malattia rapidamente progressiva e refrattaria ai trattamenti, nonostante l’iniziale responsività alla chemioterapia. Nella gestione di questa neoplasia potrebbe avere un impatto significativo l’impiego di una terapia di mantenimento caratterizzata da una buona tollerabilità e dalla capacità di prolungare la durata della risposta alla chemioterapia, ritardando la progressione di malattia.
Il fenotipo neuroendocrino dello SCLC potrebbe essere sfruttato quale target per nuovi approcci terapeutici.
Gli analoghi della somatostatina hanno dimostrato di essere ben tollerati e in grado di controllare la progressione dei tumori neuroendocrini del tratto digestivo.
L’espressione dei recettori della SST, insieme all’assenza di un trattamento di mantenimento sicuro ed efficace, supporta la possibilità di indagare l’attività della lanreotide nei pazienti affetti da SCLC che abbiano ottenuto una risposta completa (RC) o parziale (RP) alla terapia combinata di prima linea radio-chemioterapica (standard) nel prolungare la sopravvivenza libera da ripresa/progressione di malattia (PFS).
DISEGNO DELLO STUDIO Studio prospettico,aperto, multicentrico, randomizzato di fase III, finalizzato a stabilire l’efficacia in termini di PFS della somministrazione di Lanreotide come terapia di mantenimento nei pazienti affetti da SCLC che abbiano ottenuto una RC o RP dopo il trattamento standard (CT/RT)di prima linea.
POPOLAZIONE DELLO STUDIO È previsto l’arruolamento di un totale di 76 pazienti affetti da SCLC (LD/ED) con recettori SST positivi all’Octreoscan che abbiano ottenuto una RC o una RP dopo il trattamento radio-chemioterapico standard di prima linea. La randomizzazione, stratificata per ogni centro in base allo stadio iniziale di malattia, avverrà secondo un rapporto 1:1 e sarà centralizzata. L’arruolamento presso i vari centri sarà di tipo competitivo. CRITERI DI INCLUSIONE I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:
  1. Età ≥ di 18 anni 
  2. diagnosi citologica o istologica comprovata di SCLC , sia LD (tumore entro la cavità toracica, T1-4, N1-3, M0) che ED(tumore esteso M1ab)
  3. RC o RP dopo chemioterapia/radioterapia standard di I linea ultimata da non più di 60 gg
  4. positività dei recettori SST (rilevata alla scintigrafia con Octreoscan alla diagnosi)
  5. Performance Status (ECOG) 0-2
  6. aspettativa di vita ≥ 3 mesi
  7. adeguate funzioni epatica, renale e riserva midollare documentate agli esami di laboratorio eseguiti entro 14 giorni dall’inizio del trattamento sperimentale (leucociti ≥3.000 µl, neutrofili > 1.500 µl, piastrine > 100.000 µl, bilirubina totale < 1.5 volte il limite normale, AST(sGOT) e ALT(sGPT) < 2.5 volte il limite normale, creatinina serica < 1.25 volte il limite normale (o > 1.25 volte, ma < 1.5 volte il limite normale con creatinina clearance > 60 ml/min)
  8. test di gravidanza negativo (solo per le donne in età fertile che dovranno seguire adeguate misure contraccettive)
  9. accessibilità al trattamento e al follow-up
  10. paziente capace di comprendere ed esprimere il proprio consenso informato scritto allo studio
CRITERI DI ESCLUSIONE
  1. malattia stabile (SD) o in progressione (PD) dopo I^ linea di trattamento (CT/RT) standard
  2. Tempo intercorso dopo I^ linea standard > di 60 giorni
  3. malattie cardiovascolari clinicamente significative: accidenti cerebrovascolari < 6 mesi, infarto miocardico < 6 mesi, angina instabile, cardiopatia congestizia di grado > II secondo i criteri NYHA, aritmie cardiache serie che necessitano di trattamento farmacologico
  4. infezioni acute intercorrenti non controllate
  5. condizioni psicologiche o sociali tali da compromettere l’adesione al trattamento
  6. malattia di Parkinson di grado severo
  7. funzioni neurologiche instabili
  8. nota storia di gastrite atrofica
  9. nota storia di colelitiasi
  10. coesistenza di altre neoplasie o neoplasie diagnosticate < 5 anni precedenti l’inizio dello studio, ad eccezione di neoplasie localizzate (es della cute non melanoma, tumore della cervice uterina) efficacemente trattate
  11. pazienti con nota allergia a qualsiasi composto presente nel trattamento farmacologico richiesto dallo studio
  12. gravidanza e allattamento
  13. trattamento con farmaci sperimentali < 30 giorni dall’arruolamento nello studio
  14. precedente terapia con analoghi della somatostatina.
TRATTAMENTI DELLO STUDIO FARMACO SPERIMENTALE
Lanreotide 120 mg, soluzione iniettabile: una fiala s.c. ogni 28 giorni.

TRATTAMENTI
Tutti i pazienti in Risposta Obiettiva ad un trattamento standard di prima linea (CT/RT), Octreoscan positivi, saranno randomizzati a ricevere:
Arm A – terapia di mantenimento /consolidamento con Lanreotide 120 mg per iniezione sottocutanea profonda ogni 28 giorni, fino a PD (o al massimo per un anno).
Arm B – braccio di controllo (nessuna terapia fino a PD)
DURATA DELLO STUDIO Il trattamento con Lanreotide 120mg, soluzione iniettabile, verrà proseguito fino alla documentata progressione di malattia o per un massimo di 1 anno.
Tale trattamento verrà interrotto nei pazienti che presenteranno importanti effetti collaterali, per ragioni mediche o etiche, comprese la mancata adesione al protocollo e l’esplicita richiesta del paziente stesso; tali pazienti usciranno dallo studio.
I pazienti arruolati verranno rivalutati ogni 2 mesi fino a documentata PD durante il primo anno dalla randomizzazione e, successivamente, ogni 3 mesi .
E’ previsto un periodo di arruolamento di 24 mesi, un periodo di terapia di mantenimento di 12 mesi ed un ulteriore periodo di follow-up di 6 mesi dopo terapia di mantenimento dell’ultimo paziente arruolato, per una durata globale dello studio di 3 anni e mezzo.
Ogni soggetto arruolato nel corso del primo anno di studio si sottoporrà a 7 visite: la prima visita BASALE e le successive rispettivamente a 2, 4, 6, 8,10, 12 mesi (o fino a documentata PD) e successivamente ogni 3 mesi (per altri 6 mesi di follow-up)
END-POINTS DELLO STUDIO OBIETTIVO PRIMARIO
stabilire l’efficacia in termini di PFS a 1 anno della terapia di mantenimento con Lanreotide 120mg, soluzione iniettabile, vs controllo nei pazienti SCLC-LD/ED, Octreoscan positivi, responsivi al trattamento di prima linea standard.
La PFS, considerata end-point composito, viene definita come il periodo di tempo intercorrente dall’arruolamento in studio alla comparsa di progressione di malattia (locale o metastasi a distanza) o di morte del paziente (o entrambe) per qualsiasi causa).

OBIETTIVI SECONDARI
  • stabilire la sicurezza del trattamento con lanreotide dopo un trattamento standard (CT/RT) nei pazienti affetti da SCLC
  • stabilire la sopravvivenza globale a due anni(OS), definita come la % di pazienti vivi a due anni dalla diagnosi di SCLC.
VALUTAZIONE DELLA SICUREZZA DEL TRATTAMENTO La sicurezza del trattamento sperimentale verrà determinata attraverso la registrazione degli eventi avversi (AEs), attraverso le valutazioni cliniche e biochimiche e i cambiamenti dei segni vitali per tutta la durata dello studio.
CONSIDERAZIONI STATISTICHE Criteri:
  • Studio randomizzato, prospettico, di fase III
  • Due bracci di trattamento: -Arm A terapia sperimentale di mantenimento con lanreotide (dopo terapia standard) vs Arm B controllo(dopo terapia standard).
  • Pazienti affetti da SCLC (LD / ED) in risposta parziale o completa alla I linea standard esprimenti i recettori SST (Octreoscan positivo)
  • End point primario: PFS a 1 anno
Criteri RECIST sia per valutare la risposta al trattamento di prima linea che l’eventuale progressione di malattia .
PFS: tempo trascorso tra l’ingresso in studio (randomizzazione)e la progressione di malattia
OS a 2 anni: % di pazienti vivi a due anni dalla diagnosi di small cell lung cancer.
Performance Status: valutazione secondo la scala ECOG
Tossicità: criteri CTCs

Analisi statistica:
CONSIDERAZIONI STATISTICHE/Popolazione campione
Lo studio è stato disegnato per avere una potenza dell’80% nel dimostrare un incremento del 25% (25 punti percentuali) della PFS attesa a 1 anno nel gruppo sperimentale contro una probabilità standard del 15%, con un errore di tipo I del 5%, a una coda.
E’ stimato che siano necessari 47 eventi (progressioni o morti) per raggiungere un hzard ratio di 2.07 in PFS con una potenza dell’80% e un alpha (a due code) pari a 0.05.
Al fine di raggiungere tale obiettivo risulta necessario includere 36 pazienti per ciascun braccio (72 pazienti totali).
Concessa una percentuale di fallimento o “attrition rate” del 5% (pazienti che fuoriescono dallo studio per un qualsiasi motivo), dovranno essere inclusi nel presente studio 76 pazienti totali.
L’analisi primaria verrà effettuata quando saranno occorsi i primi 47 eventi (o anticipata nel caso in cui tutti i pazienti in trattamento avranno un follow-up di almeno 12 mesi).
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21/01/2018
Lung Cancer Unit - ASST Spedali Civili di Brescia
E' stata istituita presso l'ASST Spedali Civili di Brescia una unità dedicata alla diagnosi tempestiva delle sospette neoplasie polmonari ed al rapido avvio dei pazienti alle terapie più appropriate previa valutazione multidisciplinare. La "Lung cancer Unit" è coordinata dal dr Alberto Caprioli della Divisione di Pneumologia. Afferiscono alla "Lung cancer Unit" varie discipline, oltre la Pneumologia, tra cui: la Chirurgia Toracica, l'Istituto del Radio, l'Oncologia Medica, l'Endoscopia Respiratoria, la Radiologia, la medicina Nucleare, l'Anatomia Patologica, la Biologia molecolare.
E' stata istituita presso l'ASST Spedali Civili di Brescia una unità dedicata alla diagnosi tempestiva delle sospette neoplasie polmonari ed al rapido avvio dei pazienti alle terapie più appropriate previa valutazione multidisciplinare. La "Lung(...continua)
26/06/2017
Organico
Aggiornato organico
Aggiornato organico
14/09/2015
GIOF Fondazione Cà Granda - Milano
Inserito organico GIOF
Inserito organico GIOF
14/07/2015
Attivato GIOF Vicenza
E' stato attivato il sito del GIOF Vicenza
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22/06/2015
Avviato GIOF
Inserito organigramma GIOF Rionero in Vulture
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